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一种组蛋白去乙酰化酶的抑制剂可恢复小鼠大脑对瘦素的敏感性

发布时间:2022-08-27 15:30:07      浏览:98

根据来自美国密歇根大学生命科学研究所领导的一项新研究,阻断体内一种酶的活性可以提高大脑感知一种由脂肪细胞分泌的叫瘦素leptin激素的能力,从而减少小鼠的肥胖并改善相关的健康问题。这项研究于  17 在线发表在Nature Metabolism上,受到抑制的酶是一种催化组蛋白去乙酰化的蛋白去乙酰化酶 6(histone deacetylase 6,HDAC6)。

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由于多余的能量以脂肪的形式在动物体内积累,包括小鼠和人类,脂肪细胞会释放更多的瘦素进入循环系统。这种激素通过向大脑发出降低食欲和增加卡路里燃烧的信号来帮助恢复身体的能量平衡

瘦素的这种作用首次被发现时,人们认为这将是治疗肥胖的灵丹妙药,因为如果瘦素可以降低食物摄入量并增加能量燃烧,那么更多的瘦素应该有助于降低肥胖。但事实证明并非如此,主要原因是随着肥胖的增加,身体对瘦素变得不敏感——所以即使循环瘦素平升高也不会改变食欲或能量消耗。这对老鼠和人类都适用。


现在,这个来自密歇根大学的研究团队已经找到了一种方法,可以让老鼠对身体已经产生的瘦素更加敏感,从而诱导体重减轻和改善代谢健康


研究人员用一种HDAC6 的抑制剂——妥巴他汀Atubastatin A对喂食高脂肪饮食的肥胖小鼠进行了治疗。几周内,小鼠的体重下降了近 25%;与热量限制经常发生的体重减轻不同,体重的减少几乎完全来自脂肪组织,脂肪量减少了 50%,瘦肌肉量几乎没有损失。

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妥巴他汀A

该团队还观察到小鼠整体代谢健康的显着改善。它们没有经历通常伴随食物摄入减少的能量消耗减少,肝脏健康和葡萄耐量都有所改善,这表明它们患糖尿病的可能性较小

用相同化合物治疗的瘦小鼠没有体重下降,遗传瘦素基因被敲除)已无法产生瘦素的肥胖小鼠也没有。这些结果证实,抑制 HDAC6 以降低肥胖必须已经存在高水平的瘦素,并且改变 HDAC6 活性可以通过增加对天然瘦素的敏感性来调节体重

虽然在老鼠身上的结果令人鼓,但参与研究的Isın Cakir强调,这些发现距离转化为人类肥胖治疗可能还有很长的路要走

对此,Cakir表示:“有很多化合物已被证明可以减少小鼠的肥胖,但对人类没有同样的效果,或者可能会减轻人类的体重但不安全。显然,最重要的问题是:抑制 HDAC6 是否会对人类产生同样的影响,它是否安全?在我们回答这些问题之前,还需要进行更多的研究。

当一些外来的化合物在人体内分解时,大多数有效的 HDAC6 抑制剂都有可能引起毒性。例如,这种毒性在某些癌症的治疗中可能是可控的,但对于糖尿病或肥胖症则不然。为了克服这一障碍,Cakir 和他的同事们现在已经开发出一种抑制剂,它缺乏潜在的毒性部分,但在啮齿动物中仍然对 HDAC6 具有相同的活性。




来自:我爱生化


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