经常有人说，一点点压力或逆境对一个人的成长有好处。而现在来自剑桥大学英国痴呆症研究所的一个研究小组已经证明，细胞可能也是如此，这可能有助于防止痴呆症中常见的蛋白质缠结的形成。来自剑桥的科学家们已经确定了一种似乎可以逆转聚集体积累的新机制。该机制并不需要完全清除聚集体，而是让它们“重新折叠”成正常的形式。此发现刚刚发表在最新一期的Nature Communications上，它为预防和治疗以阿尔茨海默氏症为代表的神经退行性疾病提供了新的线索！
阿尔茨海默氏症即老年性失智症和帕金森氏症等神经退行性疾病的一个特征是错误折叠蛋白质的积累。这些蛋白质，例如阿尔茨海默病中的淀粉样蛋白和 tau蛋白，形成“聚集体”，由此对大脑中的神经细胞造成不可逆转的损害。
蛋白质的正确折叠是一种蛋白质行使正常的功能所必需的！在健康的个体中，细胞会进行某种形式的质量控制，以确保蛋白质正确折叠并破坏错误折叠的蛋白质。但是在神经退行性疾病中，这个系统会受损，并可能带来毁灭性的后果。
随着全球人口老龄化，越来越多的人被诊断出患有老年性失智症，这使得寻找有效药物变得更加紧迫。然而，进展缓慢，目前还没有可以预防或消除聚集体积聚的药物。
就像我们因繁重的工作而感到压力一样，如果细胞被要求产生大量蛋白质，它们也会受到“压力”。这可能有很多原因，例如当它们产生抗体以应对感染时。这里需要强调一种称为内质网（ER）的细胞器成分，它是真核细胞中发现的一种膜结构，执行许多重要功能，包括细胞表面或细胞外所需蛋白质的合成、折叠、修饰和转运。
因此，剑桥大学英国痴呆症研究所的 Edward Avezov 博士及其同事假设，对 ER 施加压力可能会通过降低其正常功能的能力而导致蛋白质错误折叠和聚集，从而导致聚集增加。然而，他们惊讶地发现事实恰恰相反：对细胞施加压力实际上消除了聚集体——但不是通过降解它们或清除它们，而是通过解开聚集体，有可能让它们正确地重新折叠。在这里，他们发现，包括神经元在内的多种哺乳动物细胞类型的 ER 具有在压力下分解蛋白质聚集体的能力。他们利用专门开发的具有亚细胞器分辨率的蛋白质聚集探测系统，观察到 ER 中的稳态聚集体积累。 但是ER 应激的药理学诱导不会增加聚集体，而是在数小时内刺激它们的清除。进一步研究显示，这种分解活性是由应激反应性 ER 分子伴侣——BiP 蛋白催化的。这项工作揭示了细胞存在一条迄今为止未知的、非冗余的蛋白质稳态恢复性 ER 应激反应链。
Avezov 博士推测，这可能有助于解释痴呆研究领域中更不寻常的观察结果之一。因为他们最近对斯堪的纳维亚国家经常使用桑拿的人进行了一些研究，表明他们患痴呆症的风险可能较低。对此的一种可能解释是，这种轻微的压力会引发 BiP 的更高活性，有助于纠正缠结的蛋白质。
对此，Avezov 博士表示：“如果我们能找到一种在不对细胞造成压力的情况下唤醒这种机制的方法——这可能造成的损害大于好处——那么我们或许能够找到一种治疗某些痴呆症的方法。”
以前阻碍这一研究领域的因素之一是无法在活细胞中可视化这些过程。该团队与美国宾夕法尼亚州立大学和阿尔加维大学的团队合作，开发了一种技术，使他们能够检测活细胞中的蛋白质错误折叠。它依赖于在纳秒级（十亿分之一秒）内测量发光化学物质的光模式。于是，在激光显微镜下测量他们所使用的探针在纳秒级的荧光寿命如何使细胞内原本不可见的聚集体变得明显。
来自：我爱生化
