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科学家在寻找治疗糖尿病的征途上又获得了新的突破!

发布时间:2022-08-22 15:53:44      浏览:75

根据世界卫生组织提供的数据,全球约有 4.22 亿人患有糖尿病,每年有 150 万人死于尿病。 而糖尿病有1型和2型:其中1 型患者胰腺中产生胰岛素细胞已受损,不再产生胰岛素;2 型患者对胰岛素作用产生抵抗或不敏感。这两种疾病都会导致血糖或血糖平升高,如果治疗无法控制,随着时间的推移会导致心脏、血管、眼睛、肾脏和神经严重受损。虽然这么多年来已经为糖尿病患者开发了挽救生命的药物和设备,但许多人仍在为血糖控制不佳而苦苦挣扎,使他们面临并发症的高风险。


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现在,位于贝斯的以色列迪卡内斯医疗中心 (Israel Deaconess Medical Center,BIDMC的科学家已经确定了一种关键酶,它可以合成一种叫做分枝状的羟脂肪酸脂肪酸酯(Branched fatty acid esters of hydroxy Fatty acid, FAHFAFAHFA由1个羟脂肪酸碳链上的羟基与另1个脂肪酸的羧基缩化而成的新型脂质,在2014才被发现,随后,被证明从酵母到哺乳动物中都存在,而且结构高度保守。发现FAHFABarbara B. Kahn的实验室在前期的研究中发现,FAHFA 水平与对胰岛素的敏感性有关。 FAHFA 可改善糖尿病小鼠的血糖控制,并减少炎症反应,从而降低小鼠 1 型糖尿病的发病率。这些脂质还可以保护人体中制造胰岛素的 β 细胞免受免疫细胞的攻击和细胞应激。相反,这些脂质在有患 2 型糖尿病风险或患有 2 型糖尿病的人的血清和脂肪组织中含量较低。但是,它在人体组织中如何产生的一直不清楚。现在,他们终于确定了第一个在哺乳动物中催化 FAHFA 酯键形成的酶,实际上就是广为人知的脂肪组织中的甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase, ATGL。该发现发表在最新一期的Nature上,它为 开发出1 型和 2 型糖尿病的潜在新疗法打开了大门。


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三种常见的FAHFA

对此,主持这项研究的美国国家科学院院士 Kahn教授表示:“长期目标是安全地替代 1 型糖尿病患者体内产生胰岛素的胰腺β细胞,但这需要一种方法来保护这些细胞免受免疫系统的攻击。我们已经证明,这些 FAHFA 脂质可以保护 β 细胞免受免疫攻击和代谢压力。如果能够提高 FAHFA 水平,我们认为这可能对 1 型和 2 型糖尿病都有益。这个新发现是一个突破,因为对于我们第一次知道这些脂质是如何在哺乳动物组织中产生的。”

由于与瘦子和胰岛素敏感的人相比,肥胖和胰岛素抵抗的人在白色脂肪组织中的 ATGL 水平较低,科学家怀疑 ATGL 可能有助于减少胰岛素抵抗人群的 FAHFA 和因此会增加 2 型糖尿病的风险或严重程度。

于是,他们先使用化学生物学和蛋白质组学鉴定了脂肪细胞内的ATGL作为 FAHFAs的候选生物合成酶。很快,他们发现重组 的ATGL 可催化羟基脂肪酸(HFA 的羟基与来自甘油三酯 (TG) 的脂肪酸酯化,从而产生 FAHFA。脂肪细胞内野生型ATGL 的过表达可增加了 FAHFA 的生物合成。 而使用ATGL抑制剂或通过基因敲除导致Atgl遗传缺失则抑制FAHFA生物合成,并降低FAHFA的水平。如在小鼠的脂肪组织中,Atgl 在脂肪组织中被特异性敲除,内源性和新生 FAHFA 的水平降低了 80-90%。另外,通过上调二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT) 活性来增加 TG 水平可促进 FAHFA 生物合成,而降低 DGAT 活性则会抑制它,这说明TG 是 FAHFA合成的前体

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由ATGL催化的FAHFA的合成

这一发现最终可能为糖尿病患者的新治疗策略铺平道路。理想情况下,新发现可用于提高有 2 型糖尿病风险的人的 FAHFA 水平以预防它,或改善已经患有 2 型糖尿病的人的血糖控制。此外,这些新发现可用于提高 1 型糖尿病风险人群的 FAHFA 水平以预防它——就像在小鼠身上所做的那样。


进一步的工作将研究 ATGL 是否也是其他组织中的主要生物合成酶,以及其他酶是否有助于合成有益的FAHFA



来自:我爱生化


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