根据世界卫生组织提供的数据，全球约有 4.22 亿人患有糖尿病，每年有 150 万人死于糖尿病。 而糖尿病有1型和2型：其中1 型患者胰腺中产生胰岛素的细胞已受损，不再产生胰岛素；2 型患者对胰岛素作用产生抵抗或不敏感。这两种疾病都会导致血糖或血糖水平升高，如果治疗无法控制，随着时间的推移会导致心脏、血管、眼睛、肾脏和神经严重受损。虽然这么多年来已经为糖尿病患者开发了挽救生命的药物和设备，但许多人仍在为血糖控制不佳而苦苦挣扎，使他们面临并发症的高风险。
现在，位于贝斯的以色列迪卡内斯医疗中心 (Israel Deaconess Medical Center，BIDMC）的科学家已经确定了一种关键酶，它可以合成一种叫做分枝状的羟脂肪酸的脂肪酸酯（Branched fatty acid esters of hydroxy Fatty acid, FAHFA）。FAHFA由1个羟脂肪酸碳链上的羟基与另1个脂肪酸的羧基缩化而成的新型脂质，在2014年才被发现，随后，被证明从酵母到哺乳动物中都存在，而且结构高度保守。发现FAHFA的Barbara B. Kahn的实验室在前期的研究中发现，FAHFA 水平与对胰岛素的敏感性有关。 FAHFA 可改善糖尿病小鼠的血糖控制，并减少炎症反应，从而降低小鼠 1 型糖尿病的发病率。这些脂质还可以保护人体中制造胰岛素的 β 细胞免受免疫细胞的攻击和细胞应激。相反，这些脂质在有患 2 型糖尿病风险或患有 2 型糖尿病的人的血清和脂肪组织中含量较低。但是，它在人体组织中如何产生的一直不清楚。现在，他们终于确定了第一个在哺乳动物中催化 FAHFA 酯键形成的酶，实际上就是广为人知的脂肪组织中的甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase， ATGL）。该发现发表在最新一期的Nature上，它为 开发出1 型和 2 型糖尿病的潜在新疗法打开了大门。
三种常见的FAHFA
对此，主持这项研究的美国国家科学院院士 Kahn教授表示：“长期目标是安全地替代 1 型糖尿病患者体内产生胰岛素的胰腺β细胞，但这需要一种方法来保护这些细胞免受免疫系统的攻击。我们已经证明，这些 FAHFA 脂质可以保护 β 细胞免受免疫攻击和代谢压力。如果能够提高 FAHFA 水平，我们认为这可能对 1 型和 2 型糖尿病都有益。这个新发现是一个突破，因为对于我们第一次知道这些脂质是如何在哺乳动物组织中产生的。”
由于与瘦子和胰岛素敏感的人相比，肥胖和胰岛素抵抗的人在白色脂肪组织中的 ATGL 水平较低，科学家怀疑 ATGL 可能有助于减少胰岛素抵抗人群的 FAHFA 和因此会增加 2 型糖尿病的风险或严重程度。
于是，他们先使用化学生物学和蛋白质组学鉴定了脂肪细胞内的ATGL作为 FAHFAs的候选生物合成酶。很快，他们发现重组 的ATGL 可催化羟基脂肪酸（HFA ）的羟基与来自甘油三酯 (TG) 的脂肪酸酯化，从而产生 FAHFA。脂肪细胞内野生型ATGL 的过表达可增加了 FAHFA 的生物合成。 而使用ATGL的抑制剂或通过基因敲除导致Atgl的遗传缺失则抑制FAHFA生物合成，并降低FAHFA的水平。如在小鼠的脂肪组织中，Atgl 在脂肪组织中被特异性敲除，内源性和新生 FAHFA 的水平降低了 80-90%。另外，通过上调二酰基甘油酰基转移酶 (DGAT) 活性来增加 TG 水平可促进 FAHFA 生物合成，而降低 DGAT 活性则会抑制它，这说明TG 是 FAHFA合成的前体。
由ATGL催化的FAHFA的合成
这一发现最终可能为糖尿病患者的新治疗策略铺平道路。理想情况下，新发现可用于提高有 2 型糖尿病风险的人的 FAHFA 水平以预防它，或改善已经患有 2 型糖尿病的人的血糖控制。此外，这些新发现可用于提高 1 型糖尿病风险人群的 FAHFA 水平以预防它——就像在小鼠身上所做的那样。
进一步的工作将研究 ATGL 是否也是其他组织中的主要生物合成酶，以及其他酶是否有助于合成有益的FAHFA。
来自：我爱生化
