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科学家发现线粒体损伤如何点燃“自身炎症之火”的机制!

发布时间:2022-08-15 16:22:05      浏览:118

线粒体是位于真核细胞内的一种半自主细胞器,它们拥有自己的DNA,作为“发电厂”或“动力站”通过氧化磷酸化为机体产生大多数能量货币?——ATP,为生命和幸福所必需的功能提供燃料。


然而,当受到压力、受损或功能失调时,线粒体的 DNA (mtDNA)会被氧化和切割,随后被排入细胞质基质,然后进入血液,引发炎症。已在红斑狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病患者体内发现,循环系统中的氧化 mtDNA 的数量与疾病严重程度、突发情况以及患者对治疗的反应程度相关。

一直困扰该领域的一个悬而未决的问题是,氧化mtDNA 是否仅仅是疾病的生物标志物,还是又作为疾病病理学中的关键参与者


现在,来自美国加州大学圣地亚哥分校(UCSD医学院的研究人员在一项新研究中,发现了导致氧化 mtDNA 生成的生化途径,同时确定了它是如何触发随后的复杂和破坏性炎症反应的生化。该研究成果发表于  7 月 13 日的Immunity上。这项研究不仅绘制一条负责产生引发炎症的氧化 mtDNA 片段的新途径之外,还为开发新的抗炎剂打开了大门

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当巨噬细胞(一种检测感染和组织损伤并召集其他免疫系统细胞做出反应的白细胞)暴露于代谢危险信号时,线粒体的直接反应之一是迅速从细胞质中吸收钙离子,这导致活性氧物质的产生,导致氧化mtDNA 的形成和线粒体膜中孔的打开,氧化mtDNA 通过这些孔逃逸

然而,这种氧化mtDNA 很大,在它可以进入线粒体孔之前,需要将其切成更小的500–650 bp的片段,这是由一种叫做 FEN1 核酸内切酶完成的。


一旦被 FEN1 切断,氧化mtDNA 片段就会进入细胞质基质,在那里它们可以与两种不同的传感器——NLRP3 和 cGAS 结合。 NLRP3 是一种称为炎症小体的多蛋白复合物的一部分,可激活炎症反应。 cGAS 环状GMP-AMP合酶该酶在被氧化mtDNA激活后,催化产生第二信使——2'3'cGMP-AMP,从而触发炎症性细胞因子的诱导和I型干扰素介导的免疫反应


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NLRP3 和 cGAS 一起刺激炎症,在自身免疫性疾病中,炎症通常会失控,促使免疫系统攻击和破坏健康的细胞和组织。


新发现突出了 FEN1 在助长“自身炎症之火”中的关键作用。重要的是,研究人员已经证明 FEN1 抑制剂阻断 NLRP3 和 cGAS 信号传导,从而防止炎症过程的发生。

对此,没有参与这项研究的UCSD医学院的风湿病学家Monica Guma博士评论道,“这项工作很重要,不仅因为它可以解释常见风湿性疾病的起源和发病机制,而且还可以导致狼疮和关节炎的新生物标志物和治疗方法的开发。”



来自:我爱生化

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