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新研究揭示了“活性氧”自由基如何驱动细胞分裂

发布时间:2022-08-14 16:16:48      浏览:80

自由基是指各种具有不成对电子的原子或基团,具有超强的反应性,例如与氧原子有关的活性氧ROS就是高度不稳定的含氧自由基,它们主要是由细胞的“发电站”——线粒体在生物氧化过程中分解营养物质为细胞创造能量时产生,很容易与细胞中的其他分子发生反应。

最初,自由基被认为是通过氧化来破坏蛋白质DNA 的有害物质。然而,近年来,它们已被确定为一种重要的信号分子,可以在适当的浓度下刺激细胞分裂,如适当浓度的ROS可促进细胞培养、干细胞和模型生物中的细胞增殖。然而,ROS信号如何与细胞周期进程协调并在分子平上整合到细胞周期控制机制中的谜团一直不解

现在,来自德国德累斯顿工业大学生物技术中心 (BIOTEC) 的研究人员发现,自由基的产生水平与线粒体活性相关,并在细胞分裂的不同阶段增加。若使用抗氧化剂和代谢处理从细胞中去除自由基会破坏正常的细胞分裂,导致停滞在DNA 复制点的细胞积累。值得注意的是,研究人员观察到细胞分裂的关键蛋白 ——依赖周期蛋白的激酶2CDK2 可以直接受到线粒体产生的自由基的调节。他们在不同类型的细胞中研究了这一过程,包括乳腺癌细胞,并发现CDK2可以在所有这些环境中被氧化,表明其重要性。该研究刚刚发表在最新一期的Developmental Cell 上,最近被 Nature Reviews Molecular Cell Biology 选为研究亮点。

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由于其在细胞分裂中的关键作用,CDK2 一直是癌症治疗的长期目标,并且在实验室中进行了许多尝试来开发一种抑制剂来阻断其在细胞中的功能。在哺乳动物中,众所周知,CDK2 难以抑制,由于该蛋白与其他 CDK相似,通常会导致脱靶效应


使用各种遗传学工具和技术,研究人员发现需要线粒体产生的ROS在特定位点氧化 CDK2,以在细胞复制 DNA 时维持其活性和功能。至关重要的是,这个新发现的位点是 CDK2 所特有的。

具体作用机制是:ROS通过氧化 T 环附近的保守的177号位的半胱氨酸残基(C177来阻止 T 环磷酸酶 ——KAP 的结合去水解释放磷酸基团,从而激活CDK2 活性,使CDK2维持在高活性的磷酸化状态——由激活依赖周期蛋白激酶的激酶(cyclin-dependent kinase-activating kinaseCAK催化的160号位的苏氨酸(T162磷酸化。该数据揭示了线粒体代谢如何通过 ROS  DNA 复制和细胞周期进程相结合,从而证明 KAP  CDK 的活性如何受到细胞周期的调节

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这项研究的结果揭示了一个可能的新治疗靶点,用于发现针对 CDK2 药物,为探索更有效治疗某些癌症的方法开辟了新的研究机会,因为这个新的 CDK2 氧化位点可用于开发一类新的不靶向密切相关激酶的 CDK2 特异性抑制剂



来自:我爱生化


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